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专家论坛｜单基因遗传性脑小血管病诊断与鉴别(2)
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摘要：增加HTRA1的活性或降低TGF-β的活性是目前CARASIL正在探索的治疗方向[20]。有研究证实通过减少HTRA1无义突变过程中mRNA的降解，能有效地增加的 HTRA1，且可保
增加HTRA1的活性或降低TGF-β的活性是目前CARASIL正在探索的治疗方向[20]。有研究证实通过减少HTRA1无义突变过程中mRNA的降解，能有效地增加的 HTRA1，且可保留正常的蛋白酶活性[21]。利用氨基糖苷类抗生素等抑制翻译终止密码子，可能产生足够活性的HTRA1，从而可抑制TGF-β信号传导[20]，也有研究发现血管紧张素Ⅰ受体拮抗剂可显示出抑制TGF-β信号传导的作用[22]。
2血管间质性疾病
2.1脑淀粉样血管病（CAA）CAA是以淀粉样物质在软脑膜和皮质血管壁上沉积为主要病理特征的少见CSVD，可能与载脂蛋白E（ApoE）表达致β淀粉样蛋白（Aβ）在血管壁大量沉积有关[23]。累及中小动脉，静脉和毛细血管受累较少见。轻度CAA常无症状，重度CAA可表现为反复或多发的脑叶出血、快速进展性痴呆和发作性短暂神经功能障碍及脑梗死等[24]。
CAA确诊的主要依据2010年修订的Boston标准[25]：MRI上表现为皮质下梗死或出血，额顶叶、颞叶病灶较枕叶少，深部白质、基底核区和丘脑极少受累[26]，其中磁敏感加权成像（SWI）对CAA显示最为敏感。金标准为脑病理活检，常提示微血管具有重度CAA病理改变。
CAA常与以下疾病鉴别：（1）钙沉积：CT呈高密度且CT值较出血更高，随访复查无明显变化。（2）铁沉积：SWI上病灶对称分布于双侧基底节区。（3）海绵状毛细血管畸形：SWI上有多层高低相间信号环。（4）弥漫性轴索损伤：有特殊颅脑外伤病史，在加速和减速旋转作用力下形成。（5）毛细血管扩张症：病变部位常在颞叶、脑桥、尾状核等[27]。
CAA治疗目前主要是对症处理颅内出血，研究方向目前围绕Aβ清除机制展开。有研究显示免疫抑制剂用于治疗罕见的炎症性CAA，而对于更常见的CAA形式，使用降压药可以预防脑叶出血复发，而使用抗栓药可能会增加出血风险[28]，抗淀粉样蛋白的治疗方法目前尚未在Ⅲ期临床试验中进行研究。
2.2遗传性胶原蛋白病（CCD）CCD是COL4A1/COL4A2基因突变所致的全身多组器官受累的CSVD，该基因可编码Ⅳ型胶原蛋白，突变后表达的异常蛋白沉积在脑血管内皮细胞基底膜上，使脑小血管脆性增加，在一定条件下引发出血[29]。
CCD诊断时应依据临床、影像及基因检测。COL4A1基因突变可导致家族性脑穿通畸形、自发性脑出血、偏头痛、老年认知障碍、癫痫、小儿智能障碍及偏瘫、肌张力异常及精神障碍[30]，也有患者合并视网膜动脉病变、肾病、动脉瘤[24]，影像学可见深部白质出血与微出血，部分可见脑室穿通畸形[31]。COL4A2基因突变与症状性小血管病尤其是深部脑出血存在关联，脑出血最常见[32]，临床表现与COL4A1基因突变较相似，对于高度怀疑CCD的患者应予基因检测确诊。
CCD的许多突变携带者通常无症状，很难与其他疾病鉴别，应注意MRI及MRA的早期变化，如后脑室周围区域的弥漫性脑白质病变、腔隙性梗死、脑微出血、血管周围间隙扩大和颈动脉虹吸段多发性颅内动脉瘤[33]。
CCD的治疗目前使用对症支持治疗，例如COL4A1突变所致的HANCA综合征，即累及全身多系统包括肾脏、肌肉、视网膜血管的“基底膜病”，可对症使用缓解血管、肌肉痉挛药物、保护肾脏药物及手术治疗动脉瘤等[34]。
3血管内皮细胞病
3.1染色体显性遗传视网膜血管病伴大脑白质脑病（AD-RVCL）AD-RVCL是由TREX1基因突变引起的常染色体显性遗传的视网膜血管病，常表现为脑白质病变、肾病、视网膜病变和卒中，可导致早期视力丧失和进行性神经认知功能障碍，症状发作后约10年内致命[35]。
AD-RVCL的诊断要点：颅脑MR显示广泛深部脑白质损伤、非特异性脑钙化及特征性“假瘤征”，存在肾病和视网膜血管病变，往往伴随家族史[36]。该病的神经系统常表现为偏瘫、失语、偏头痛及癫痫，其他少见症状有精神疾病、高血压、轻中度贫血和雷诺现象等全身血管受累表现[37]。
AD-RVCL常与瘤样脱髓鞘、恶性胶质瘤、CADASIL等单基因脑血管病鉴别诊断。但在头颅MRI增强下，AD-RVCL可见额叶及脑室周围斑片状边缘增强的白质病变，与CADASIL相比，没有发现颞极高信号，且常合并肾脏损害，识别此疾病能够避免无必要的脑部活检。
AD-RVCL尚无有效的治疗方法，以减轻疼痛及缓解症状为主要原则。部分患者可给予激光治疗以预防肾脏出血，小剂量泼尼松维持治疗以减轻脑水肿[38]。
3.2伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病（CRMCC）CRMCC是一种因CTC基因中的纯合或复合杂合突变所致的多系统器官功能紊乱的常染色体隐性遗传病。临床表现包括生长发育受限、毛
文章来源：《中华实用诊断与治疗杂志》 网址: http://www.zhsyzdyzlzz.cn/zonghexinwen/2021/0908/1444.html